基于肠促胰素的血糖掌控：未来 50 年的发展

肠催蛋白酶伦（Incretin）是一类在食物营养物质生物体焦虑下，由胃内胃细胞膜多蛋白质胃的孕酮，可通过作成贡献β细胞膜的血清胃、消除α细胞膜不适当的蛋白酶升麦芽糖伦胃、减慢胃排空及消除血清伦等多个唯一可直接参与机体高血压波形缓冲。

在从前的十年从前，基于肠催蛋白酶伦的治疗法抗生伦，以外蛋白酶高高血压伦样蛋白质 1（GLP-1）蛋白质消除和二蛋白质基酪氨酸（DPP-4）蛋白质，提升了对 2 改型肾病的既有管理制度。以外的治疗法考虑以外长效 GLP-1 蛋白质消除、GLP-1 甘氨酸和基本血清以相同比例组多蛋白质的分离杀菌剂以及皮下植入的可一直透析 GLP-1 蛋白质消除的微改型渗透压缩机。

仍未来会，抗生伦或喷成 GLP-1 甘氨酸有或许视作本质。此外，抗生伦催 GLP-1 胃剂如通过 G 受体催化作用蛋白质、氘法尼醇 X 蛋白质（FXR）以及 G 受体催化作用胆汁酸转录蛋白质（TGR5）以外仍在研究课题阶段。

GLP-1 与其它胃肠孕酮如 YY 蛋白质、蛋白酶高高血压伦、胃泌伦、依赖性催血清（GIP）、肠催蛋白酶酶蛋白质、蛋白酶泌伦，静脉活性肠蛋白质（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶转录蛋白质（PACAP）的融合或许减少 GLP-1 下降高血压和体型的不稳定性。基于肠催蛋白酶伦治疗法在其它课题的确实用也受到愈加多的高度重视，如 1 改型肾病、麦芽糖生物合成精神状态、成年人、多囊卵巢症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑ACS病变等层面。

因此，在仍未来会几年基于肠催蛋白酶伦的治疗法或许并不仅限于 2 改型肾病。这文中是 Diabetologia 华尔街日报「仍未来会 50 年」活动华尔街日报第四部之前的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报开办五十周年（1965–2015）。

基于肠催蛋白酶伦治疗法的「确和今生」

基于肠催蛋白酶伦治疗法的演进是降麦芽糖重新抗生伦基本研究课题非常尝试且较强代表性的举例。在化学物质研究课题之前找到，抗生伦和本品后血清胃的减少量相同，随后找到这一现象的诱因是肠催蛋白酶伦 GIP 和 GLP-1 的依赖性。研究课题者多蛋白质和合成了这些蛋白质孕酮并通过本品至 2 改型肾病病症，由此找到了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 蛋白质被确忽视提高不可逆 GLP-1 的理论上唯一可。

今天，有相同类改型的 DPP-4 蛋白质可以应用于，尽管其结构和解毒代流体动力学或多或少差别，但这些中间体的解毒效学功能性性和诊断大抵相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用相同的延长模式（如互换、脂肪酸侧链、共价催化作用大分子以及合成基于微球的缓效杀菌剂）。

；也，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要操控餐后高血压）和长效（24 全程具备活性、主要操控耐受高血压及减小餐后高血压不稳定性）两种杀菌剂。相同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 蛋白质的功能性性使得基于肠催血清的治疗法愈加为个性化。

基于肠催蛋白酶伦治疗法的机遇：以外只能认成的

GLP-1 蛋白质消除课题近来的演进主要集之前在长效杀菌剂（即每周或愈加长等待时间药剂一次）和愈发捷径的给解毒该系统及药剂铜板仪器。以外，各种一周一次 GLP-1 蛋白质消除仍然被购进或东南面的测试阶段。鉴于其治疗法窗陡峭，判别为降麦芽糖精准度和消化道副依赖性之间的最大限度，相比原先的中间体，仍未来会的长效 GLP-1 蛋白质消除颇高治果而副依赖性减小显然不太或许。

其它以外皮下植入的微改型渗透压缩机，只能年终 6 个月或愈加长等待时间扣留艾塞那蛋白质。另外，有些国家政府有 GLP-1 甘氨酸和基本血清以相同比例分离的组多蛋白质剂。这种分离杀菌剂与个别中间体相比占优势在于既有上能愈加好地操控麦芽糖化血红受体（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白质消除单解毒治疗法眩晕副依赖性再次成现赴援愈加愈加高。

与共同开发长效中间体/杀菌剂的演进趋势相对于确实，必要性聚焦其治疗法演进潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于操控餐后高血压也将视作区域性。仍未来会中间体的半衰期较短效杀菌剂愈加短均 1 ~2 h，这些中间体或许作为长效 GLP-1 蛋白质消除或甘氨酸对基本血清治疗法的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个优点是眩晕和腹泻的再次成现赴援愈加高。以外，一周一次的抗生伦 DPP-4 蛋白质也正在研究课题之前。

基于肠催蛋白酶伦治疗法的机遇：以外还仍未认成的

给解毒的重新唯一可

本品 GLP-1 只能只不过使高血压恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸较强较强的降高血压不稳定性，但皮射仍无法使许多病症高血压恢复正常。经过DPP-4 蛋白质治疗法，HbA1c

其它给解毒方式以外：喷成杀菌剂，但大肠之前 GLP-1 的暂时性抑制不稳定性或许限制这种方式；口腔或直肠给解毒，从前仍然或多或少聚焦，但不太或许在诊断实践之前确实用；GLP-1 直接转回化学物质胃肠（如腹腔或本品）的给解毒唯一可在仍未来会或许能够必要性聚焦。

加强不可逆 GLP-1 胃是仍未来会值得聚焦的方式而。以外针对胃 L 细胞膜 G 受体催化作用蛋白质（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而前提只能操控高血压，但操控高血压理论上的中间体可靠性差。其它考虑以外营养物质预承受，主要是受体质成分。事实上，节食疗程后不可逆 GLP-1 沸点减少了将近 5 – 10 倍，这浓烈支持焦虑不可逆 GLP-1 胃的理应，但是以外还仍未找到理想的焦虑 L 细胞膜胃 GLP-1 的方式。

可以想象，在仍未来会 50 年，基因治疗法或许达到一个为广泛的诊断确实用准确度。通过基因治疗法应用，蛋白酶高高血压伦原通过基因治疗法应用（如利用腺病毒）移往到其它类改型的细胞膜或许会加剧不可逆 GLP-1 胃快速增长。

GIP 蛋白质消除和麦芽糖皮质激伦

由于其只能加强餐后焦虑血清胃的荷尔蒙依赖性，GIP 已被忽视作为一个潜在的降麦芽糖抗生伦。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型肾病病症之前催血清胃依赖性并不值得注意，甚至有报导 GIP 只能减少蛋白酶高高血压伦准确度。在高高血压动物模改型之前，化学修饰的 GIP 甘氨酸较强一定的降高血压不稳定性，但并无法在 2 改型肾病病症之前进行时试验之前。

同时，在豚鼠模改型之前，GIP 麦芽糖皮质激伦只能提升蛋白酶岛高雅阻止成年人演进，但或多或少地，这类化物也仍未曾在肾病或成年人病症之前进行时试验之前。鉴于 GIP 在作成贡献血清胃和脂肪沉积层面假定以外忽略的不稳定性，我们无法肯定 GIP 蛋白质消除或麦芽糖皮质激伦能发挥治疗法依赖性。

双/蛋白

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质类孕酮也有降麦芽糖依赖性。在动物模改型之前，转录蛋白酶高高血压伦蛋白质只能提升成年人和血清抗击。虽然 GIP 和蛋白酶高高血压伦在 2 改型肾病和成年人病症之前的诊断治疗法之前显然并无法平庸成必要的证词，但在不久的无论如何这些孕酮与 GLP-1 抑制或许视作一种重新的治疗法方式而。通过产生分离蛋白质，各种蛋白质可以蛋白转录或阻断。如胃泌酸缓冲伦不均能转录 GLP-1 也能转录蛋白酶高高血压伦蛋白质。分离蛋白质的多蛋白质使抗生伦对相同蛋白质的灵活性最优化。

三重消除可依赖性于 GLP-1、GIP 和蛋白酶高高血压伦蛋白质。前提来说，联合蛋白质的依赖性确实该不错，然而，由于个体孕酮依赖性的技术性以及每种蛋白质副依赖性的叠加，调整分离蛋白质结构使体型和高血压操控达到最佳精准度仍较强一定的挑战。另外的一个挑战是诊断前研究课题向诊断研究课题的过渡时期，由于假定物种的差别，在化学物质之前能够调整与相同蛋白质灵活性之间的最大限度以达到最佳精准度。

来自胃的其它抗生伦治疗法靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确忽视最重要的较强肠催蛋白酶伦依赖性的孕酮，其它胃是从的生物体也直接参与了麦芽糖和能量波形缓冲，从而视作仍未来会的治疗法靶点。如意指 L 细胞膜的孕酮蛋白质 YY（PYY）较强较强的消除血清伦的不稳定性，或许为治疗法成年人和 2 改型肾病提供另外的唯一可。忽略，由胃ε细胞膜胃的色氨酸，只能作成贡献饥饿。

因此，拮抗色氨酸的依赖性或许视作下降体型的理论上方式而。其他胃肠孕酮，如胃泌伦、蛋白酶泌伦、胆囊收缩伦、静脉活性肠蛋白质以及垂体腺苷酸环化酶转录蛋白质在荷尔蒙沸点下可以焦虑血清胃。因此，前提这些孕酮可以应用于 2 改型肾病的治疗法。

近来有研究课题表明，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点减少和高血压提升有关，或许是通过依赖性胃内胃 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性。因此，这些蛋白质也或许视作通过减少 GLP-1 的胃达到治疗法目的的潜在靶点。最后，愈加多的证词表明胃菌群的相反只能影响蛋白酶岛高雅和生物合成。因此，缓冲胃细菌的组成也或许视作仍未来会 2 改型肾病的治疗法方式而。

从节食疗程治疗法知识之前找到的抗生伦治疗法方式而

有大量 2 改型肾病病症通过外科使肾病减缓，因此，有医生提成外科可以作为 2 改型肾病病症甚至一些病态成年人病症的不利的治疗法方式而。但考虑到介入治疗法里外疗程期的死亡赴援风险、吸收不良及其它肺炎，我们并不忽视在仍未来会 50 年节食疗程将继续演进视作一种为广泛确实用治疗法大方式。然而，以外的节食疗程只能导师以后的研究课题，即遗传物质术后体内的的孕酮牵涉到变化可能会的抗生伦治疗法方式而。

到以外为止，研究课题全面性在于肠催蛋白酶伦 GIP 和 GLP-1。聚焦节食疗程后肾病减缓的该系统或许愈加容易断定其它潜在的开明治疗法方式而的因伦。这些该系统以外胃肠孕酮胃的相反、消化道吸收和胆汁酸胃以及胃菌群的牵涉到变化。此外，胃胃的细胞膜因子，如成肝脏生长因子 19 和 21，或许依赖性节食疗程后高血压的提升。应用于解毒理学方式找到疗程加剧其它因子的牵涉到变化或许会必要性帮助提升高血压和体型。

基于肠催蛋白酶伦治疗法的安全问题

关于抑制心动过速（均 GLP-1 蛋白质消除）的一直可靠性，牵涉到蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、甲状腺癌、尿毒症、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验之前）的潜在风险已经有媒体报道。然而，在这层面数据最后仍显示成很好的风险收益比。

基于肠催蛋白酶伦治疗法的仍未来会止痛

以外，基于肠催蛋白酶伦的治疗法主要仅限于 2 改型肾病，但各种研究课题仍然显示成这些抗生伦在其它止痛层面有愈加为平坦的机遇。基于肠催蛋白酶伦治疗法仍未来会的一个不得而知止痛为麦芽糖耐量受到破坏（IGT）或耐受高血压受到破坏（IFG）。已经有媒体报道对于成年人和麦芽糖生物合成受到破坏的青年人，GLP-1 蛋白质消除只能防止肾病的牵涉到，治疗法等待时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有特别是在试验提示 DPP-4 蛋白质对麦芽糖生物合成紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并无法公忽视真正的疟疾，因而也无法常规的抗生伦治疗法指征，这也是这类青年人抗生伦治疗法的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的判别或多或少主观，这种较绝对的分类方式在仍未来会能够自省。

妊娠期肾病帕金森氏症的妇女、多囊卵巢症妇女、其它 2 改型肾病的高危青年人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也或许从肠催蛋白酶伦治疗法之前获益。

以外，成年人的牵涉到和流行仍然达到了病毒性的伦质。GLP-1 蛋白质消除近来在以外国家政府被批准应用于治疗法成年人，以后也有愈加多这层面的确实用。GLP-1 蛋白质消除原先的血麦芽糖和剂改型能否下降体型将证明其为成年人的终身治疗法方式。这种治疗法的潜在益处（一直体型下降、阻止肾病和肾病肺炎以外全身性事件）需在大改型诊断实验之前必要性验证。但疟疾早期的青年人平庸成的益处或许并不在晚期组织损伤仍然演进到凋亡时再次成现。

近来的一些研究课题表明，可以作为 1 改型肾病病症血清治疗法的借助于治疗法提升病症高血压操控。这种联合治疗法在仍未来会 50 年确实只能继续应用于还将取决于在其它层面确实或多或少改进，如免疫治疗法或抑制血清给解毒该系统。

基于肠催蛋白酶伦治疗法的各种全身性结局的研究课题以外正在进行时。如果这些研究课题结果显示有全身性层面的获益，即使高血压无法值得注意差别，基于肠催蛋白酶伦的抗生伦或许在全身性疾病治疗法之前确实用为广泛。然而，到以外为止收尾的全身性结局试验仍未显示成 DPP-4 蛋白质有值得注意的心脏保护依赖性，以外诱因或许是研究课题设计、治疗考虑和试验持续等待时间的局限性。一直治疗法或 GLP-1 甘氨酸确实也平庸如此现今还尚能不具体。

最后，大脑ACS病变仍未来会或许视作基于肠催蛋白酶伦治疗法的一个止痛。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑ACS疟疾的动物模改型之前解剖和功能性得到提升。近来，也有媒体报道帕金森病病症的记忆和运动障碍也或多或少提升，从而提示基于肠催蛋白酶伦疗法在这一课题的治疗法演进潜力。

如何大幅提高肠催蛋白酶伦课题现阶段的研究课题？

自 GLP-1 首次确忽视血清催泌剂已从前 30 年。许多荷尔蒙学的认识和治疗法方式来自于一些基本研究课题。然而，有关 GLP-1 为广泛的生物化学不稳定性之前许多重新问题将在仍未来会得到解答。仍未来会 50 年，我们渴望认成愈加多基于 GLP-1 及特别蛋白质功能性性的治疗法方式，随着止痛的范里外扩大而取而代之均限于降麦芽糖治疗法，根据病症的能够考虑最佳的治疗法方式。从前仍然再次成现了许多令人惊叹的结果，仍未来会一些意料之外的找到或许愈发作成贡献该课题的必要性演进。

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校对： 杨茜