Nature 前传专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

眼疾病科技领域关键因素重大突破获选简介为我们再现了在从前的 2018 年之前所取得的关键因素重大突破，在这些文章之前，该科技领域的主要技术职员描述了他们挑选的本获选 3-5 项关键因素重大突破，概述了它们的药理学不良影响，以及对意味着和未来深入研究的不良影响。

该获选简介在线发表于眼疾科技领域权威性Journal Nature Reviews Rheumatology（不良影响因子 IF：15.661）上，小编将随身携带您描绘出眼疾病科技领域一个中心重大突破的精彩内容。

1-皮肤病的持续性和放射治疗

2018 年，皮肤病猝死的放射治疗取得了重大重大突破，不止现了一种新由护理人员促成的减缓血液痛风的行政方法，并有证据表明别嘌呤醇或许比非布司他具有越来越好的心肌梗死可用病态。

关键因素重大突破：

以护理人员为促成的护理可以缓解皮肤病病患的治果，而且具有生产成本效益 1

非布司他在皮肤病和心肌梗死疾病病患之前应轻率适用 2

IL-1β可选择病态剂康纳单抑止可以持续性皮肤病猝死而不改变血液痛风总体 3

皮肤病的行政劝告

英文字母

提拔意见

1

卫生职员须要包括卫生之外讯息，做好病患教育工作

卫生职员适用眼疾病学会血液痛风劝告完成达标放射治疗，进而包括有效地的皮肤病行政

解决病患对疾病的看法，并向他们包括有关皮肤病的病态质、原因、关联、原因和放射治疗拟议的讯息

2

评估皮肤病的严重不良影响程度和心肌梗死

皮肤病的严重不良影响程度可以通过皮肤病故称的存有或影像学上的风化来评估

对心肌梗死、糖尿病、慢病态肾脏疾病、心肌梗死疾病、慢性病等共病应完成乙型肝炎和必须要放射治疗

3

设定血液痛风浓度的目标

一般病患 6u2009mg/dl

皮肤病故称皮肤病、风化病态皮肤病病患 5 mg/dl

4

开始引痛风放射治疗

根据存有的心肌梗死可选择减缓痛风放射治疗和起始放射治疗的mg

适用别嘌呤醇作为一线放射治疗

非布司他放射治疗同时存有心肌梗死疾病的病患须要要轻率

维护病患对或许在开始减缓痛风放射治疗期间频繁发生的皮肤病猝死有持续性措施，有持续性皮肤病猝死的联合行动

5

天气预报血液痛风和高锰酸钾痛风放射治疗以取得成功

每月天气预报血液痛风，直到取得成功

频繁的随访病患或许有助于坚持放射治疗

维护引痛风放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体激素是 RA 潜在的靶向放射治疗简而言之

多年来线粒体激素一直是生器物学的一个中心，但在从前的十年之前，我们日渐认识到线粒体生器物能量学在缓冲病原体系统不足之处的重要病态。2018 年的功能深入研究如今强调线粒体激素是类眼疾溃疡的潜在放射治疗抑止病毒。

如何通过新陈激素来依赖性炎症的呢？下面我们来看类眼疾溃疡 (RA) 之前线粒体激素缓冲基质和病原体的炎症现实生活，如下图所示。己糖趋化因子 2 (Hexokinase 2, HK2) 线粒体内 RA 关节成体线粒体的集滑膜线粒体的侵袭病态。通过苹果酸复合物 GPR91 吸收的苹果酸抑制上皮线粒体线粒体的微血管填充，通过低氧抑制因子 1α(HIF1α) 缓冲微血管上皮线粒体内皮细胞 (VEGF) 填充。单核淋巴线粒体之前灭活乳酸合成酶趋化因子 3β(GSK3β) 避免催化反应和硫酸磷酸化上升，活病态氧填充上升，线粒体核正向上升，线粒体核之外膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素重大突破：

成体线粒体的集滑膜线粒体超催化反应，表达大量己糖趋化因子 2 (hexokinase 2, HK2)，线粒体内其侵袭性状；阻断 HK2 是一种新放射治疗策略 1

通过苹果酸复合物 GPR91 摄取的苹果酸抑制上皮线粒体线粒体的微血管填充性状，通过低氧抑制因子 1α线粒体内微血管上皮线粒体内皮细胞腺体，避免迁移、侵袭和微血管萌发上升 2

在类眼疾病态溃疡和冠状动脉疾病之前，乳酸合成酶趋化因子 3β简而言之线粒体内举例来说内质网到线粒体核转运磷，淋巴线粒体的激素活动上升 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 肺癌功能之前化学器物质分组的抑制作用

系统化皮肤病（SLE）是多器官致病疾病的体现，它是由宿主防御简而言之的过度活化和对最理论上的精神上分均是由部分的自体标记惹来。在 2018 年，胃自体和候选病原体的肥胖扩张成为 SLE 肺癌功能之前最一个中心的关键因素重大突破。

关键因素重大突破：

在狼疮易感小鼠和系统化皮肤病 (SLE) 病患亚为数众多之前，病原体从胃分散到胰脏，或许驱动类似物之外遗传的表达和自身抑止原的导致 1

对亚基 Ro60 的类似细菌共栖同义器物完成自体启动，可使易感个体导致病理致病和疾病之外的致病 2

与潮湿综合征病患相似，SLE 病患胃化学器物质多的集病态一般而言；远比之下，这两分组病患的口腔化学器物质分均是由有很大相异 3

下面是或许惹来 SLE 肺癌的致病生器物功能示意图：在有益人为数众多之前，胃屏障完好，由多种器物种分均是由的胃化学器物质所处动态平衡状态状况。发生明显的系统化皮肤病 (SLE) 或许与胃化学器物质多的集病态一般而言和胃屏障受损有关，从而避免许多各有不同的化学器物质之外的自体肥胖。细菌分散到将水肿瘤和胰脏可避免芳基碳氢化合器物复合物 (AhR) 系统的激活、I 型类似物 (IFN) 之外遗传的表达上升以及自身抑止原的导致。早期胃定植形成 B 线粒体库，并且有助于化学器物质为数众多器物种的平衡状态和对涉及致病肺癌机理的人类自身抑止原的细菌直向同义器物的敏感病态。暴露于细菌直系同义器物可以引致自身抑止原（例如核糖ACS Ro60）的导致。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 可选择病态剂来优化放射治疗

Wnt 接收器传递简而言之是现今用于骨质疏松症的合成激素制剂的目标。2018 年的深入研究概述了越来越多关于抑制管控 Wnt 之外接收器传递的讯息，包括天然 Wnt 可选择病态功能和新合成激素接收器闭环，可以用来克服意味着放射治疗造成了的同的集。

关键因素重大突破：

抑制 Wnt 可选择病态剂在骨之前的调低，这或许是抑止穿孔亚基制剂的合成激素抑制作用的平台期原因，也或许是抑止 Dickkopf 之外亚基 1 制剂的局限功效的原因 1-2

Wnt1 接收器闭环或许是一种新低密度脂亚基复合物之外亚基 5 (LRP5) 独立的合成激素简而言之 3

基本上认为刚毛尿素醇-1-酯类是偶联因子，如今或许是抑止吸收放射治疗的抑止病毒 4

针对精华 Wnt 接收器传递的制剂造成了的同的集有很多：针对低密度脂亚基复合物之外亚基 5 (LRP5) 线粒体内的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的抑止穿孔剂放射治疗的初始mg虽然是合成激素的，但会引致天然 Wnt 可选择病态剂的调低，并在后续相同mg的放射治疗之前被缩放。随着时间的推移，这种调低可选择病态了放射治疗的合成激素抑制作用，避免「放射治疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 接收器转导和刚毛尿素醇-1-酯类接收器简而言之在内的合成（或半合成）接收器简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 可选择病态剂调低的限制尚能不清楚。攻占 Wnt 可选择病态剂调低的其他方法是阻断多种可选择病态剂或引入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-可选择病态 JAK 可选择病态剂时代背景的预示

Janus 趋化因子（JAK）可选择病态剂（jakinibs）通过大量淋巴线粒体靶向河口接收器传递，可有效地放射治疗致病病态疾病和眼疾病态疾病。如今如今研发不止新 JAK 可选择病态剂，可以可选择病态可选择病态个体 JAK 线粒体简而言之，拥有越来越窄淋巴线粒体曲谱，但这些可选择病态剂与原有药器物远比如何？

关键因素重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 可选择病态可选择病态剂，在银屑病溃疡的放射治疗之前显著，且无法意想不到的可用病态原因 1

吲哚类抑止炎药拒绝接受的强直病态脊柱炎病患采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期的测试证明可选择病态 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效地病态 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿： 高薇